Estudo observacional da hidroxicloroquina em pacientes hospitalizados com Covid-19


Estudo observacional da hidroxicloroquina em pacientes hospitalizados com Covid-19

A hidroxicloroquina tem sido amplamente administrada a pacientes com Covid-19 sem evidências robustas que apóiam seu uso.

MÉTODOS

Examinamos a associação entre uso de hidroxicloroquina e intubação ou morte em um grande centro médico na cidade de Nova York. Os dados foram obtidos sobre pacientes consecutivos hospitalizados com Covid-19, excluindo aqueles que foram intubados, morreram ou receberam alta dentro de 24 horas após a apresentação no departamento de emergência (linha de base do estudo). O desfecho primário foi um composto de intubação ou morte em uma análise de tempo para evento. Nós comparamos os resultados em pacientes que receberam hidroxicloroquina com aqueles em pacientes que não receberam, usando um modelo Cox multivariável com ponderação de probabilidade inversa de acordo com o escore de propensão.

RESULTADOS

Dos 1446 pacientes consecutivos, 70 pacientes foram intubados, morreram ou receberam alta dentro de 24 horas após a apresentação e foram excluídos da análise.

Dos 1376 pacientes restantes, durante um acompanhamento médio de 22,5 dias, 811 (58,9%) receberam hidroxicloroquina (600 mg duas vezes no dia 1, depois 400 mg diariamente por uma média de 5 dias); 45,8% dos pacientes foram tratados dentro de 24 horas após a apresentação no pronto-socorro e 85,9% em 48 horas.

Os pacientes tratados com hidroxicloroquina estavam mais gravemente doentes no início do que aqueles que não receberam hidroxicloroquina (razão mediana da pressão parcial de oxigênio arterial para a fração de oxigênio inspirado, 223 vs. 360).

No geral, 346 pacientes (25,1%) tiveram um evento final primário (180 pacientes foram intubados, dos quais 66 morreram posteriormente e 166 morreram sem intubação).

Na análise principal, não houve associação significativa entre uso de hidroxicloroquina e intubação ou morte (taxa de risco, 1,04, intervalo de confiança de 95%, 0,82 a 1,32).

Os resultados foram semelhantes em análises de sensibilidade múltipla.

CONCLUSÕES

Neste estudo observacional envolvendo pacientes com Covid-19 admitidos no hospital, a administração de hidroxicloroquina não foi associada a um risco muito reduzido ou aumentado do ponto final composto de intubação ou morte.

São necessários ensaios clínicos randomizados e controlados de hidroxicloroquina em pacientes com Covid-19.

INTRODUÇÃO

As aminoquinolinas cloroquina e hidroxicloroquina são amplamente utilizadas no tratamento de malária e doenças reumáticas, e têm sido sugeridas como tratamentos eficazes para a doença de coronavírus 2019 (Covid-19) com base em efeitos anti-inflamatórios e antivirais.

A Food and Drug Administration emitiu uma Autorização de Uso de Emergência em 30 de março de 2020, que permitia o uso desses medicamentos em pacientes com Covid-19 que não estavam envolvidos em ensaios clínicos.

As diretrizes sugeriram que esses medicamentos fossem administrados a pacientes hospitalizados que apresentavam evidências de pneumonia, e até o momento foram utilizados em muitos milhares de pacientes com Covid-19 agudo em todo o mundo.

No entanto, até o momento, não houve ensaios clínicos robustos que demonstraram eficácia desses agentes para esta doença, e os dados disponíveis são provenientes de pequenos estudos descontrolados ou com pouca potência para detectar efeitos clínicos significativos.

O relatório original da hidroxicloroquina como tratamento para o Covid-19 descreveu 26 pacientes que foram tratados em um estudo aberto de grupo único que envolveu controles contemporâneos, mas não randomizados, em hospitais da França.

Os pacientes foram tratados com hidroxicloroquina em uma dose de 200 mg três vezes ao dia por 10 dias.

Os dados deste estudo foram relatados como mostrando a eficácia da hidroxicloroquina na redução da carga viral em pacientes tratados (depuração de 65,0% no dia 5, versus depuração de 18,8% no dia 5 em pacientes não tratados).

No entanto, os dados de 6 pacientes que receberam hidroxicloroquina foram excluídos da análise devido à piora clínica ou perda do seguimento, o que dificulta a interpretação dos achados.

Trabalhos recentes sugerem que a hidroxicloroquina possui propriedades antivirais mais potentes que a cloroquina, além de um melhor perfil de segurança.

De acordo com as diretrizes clínicas desenvolvidas em nosso centro médico, a hidroxicloroquina foi sugerida como tratamento para pacientes hospitalizados com Covid-19 e dificuldade respiratória, como indicado por uma baixa saturação de oxigênio em repouso, durante o período em que os pacientes deste relatório foram admitidos.

Examinamos a associação entre uso de hidroxicloroquina e insuficiência respiratória em um grande centro médico que presta atendimento a um número substancial de pacientes com Covid-19 na cidade de Nova York.

Nossa hipótese foi de que o uso da hidroxicloroquina estaria associado a um menor risco de um ponto final composto de intubação ou morte em análises que foram ajustadas para os principais preditores de insuficiência respiratória e ponderadas de acordo com os escores de propensão que avaliam a probabilidade de uso da hidroxicloroquina.

DISCUSSÃO

Nesta análise, envolvendo uma grande amostra de pacientes consecutivos que foram hospitalizados com Covid-19, o risco de intubação ou morte não foi significativamente maior ou menor entre os pacientes que receberam hidroxicloroquina do que entre os que não receberam (taxa de risco de 1,04; 95% CI, 0,82 a 1,32).

Dado o desenho observacional e o intervalo de confiança relativamente amplo, o estudo não deve ser realizado para descartar benefícios ou danos do tratamento com hidroxicloroquina.

No entanto, nossos resultados não suportam o uso de hidroxicloroquina no momento, fora de ensaios clínicos randomizados que testam sua eficácia.

Como observamos na introdução, as conclusões de um estudo inicial que mostra um benefício da hidroxicloroquina em 26 pacientes tratados em hospitais franceses são difíceis de interpretar, dado o pequeno tamanho desse estudo, a falta de um grupo controle randomizado e omissão de 6 pacientes da análise.

Um ensaio clínico testando duas doses de cloroquina em pacientes com Covid-19 planejou incluir 440 pacientes, mas foi interrompido após a inclusão de 81 pacientes devido ao prolongamento excessivo do QTc e uma indicação de maior mortalidade em o grupo de doses altas (no qual os pacientes receberam 600 mg duas vezes ao dia por 10 dias) do que no grupo de doses baixas (no qual os pacientes receberam 450 mg ao dia por 4 dias após uma dose inicial de 450 mg administrada duas vezes no primeiro dia).

Dois pequenos ensaios randomizados da China foram relatados.

Os médicos de Wuhan designaram aleatoriamente 62 pacientes com doença leve ao grupo controle (no qual os pacientes podiam receber oxigênio suplementar, agentes antivirais não especificados, antibióticos e imunoglobulina, com ou sem glicocorticóides) ou ao grupo experimental (no qual os pacientes também receberam 400 mg de hidroxicloroquina diariamente).

Esse relatório ainda não foi totalmente revisado por pares, mas os resultados foram publicados no site MedRxiv para comentários do público.

Os investigadores relataram um tempo médio mais rápido para a recuperação clínica (resolução de febre e tosse e melhora na radiografia de tórax) no grupo experimental do que no grupo de controle.

Quatro pacientes (todos no grupo controle) tiveram progressão para infecção grave.

Um pequeno estudo randomizado, envolvendo 30 pacientes em Xangai, relatou resultados em pacientes tratados com 400 mg de hidroxicloroquina diariamente por 5 dias, em comparação com um grupo de controle no qual os pacientes receberam “somente tratamento convencional”.

Este estudo mostrou que no dia 7, um total de 86% dos pacientes no grupo tratado com hidroxicloroquina e 93% daqueles no grupo controle tiveram resultados negativos nos swabs virais da garganta.

Todos os pacientes deste estudo também receberam interferon alfa em aerossol por nebulizador.

Um estudo clínico randomizado é a melhor abordagem para determinar se o benefício pode ser atribuído a qualquer intervenção terapêutica, porque esse desenho minimiza os dois principais problemas inerentes aos estudos observacionais: confusão não medida e viés.

Com as abordagens analíticas que usamos neste exame de nossa coorte observacional, tentamos minimizar possíveis confusões de várias maneiras.

Na análise principal, em um modelo de regressão multivariável com ponderação de probabilidade inversa de acordo com o escore de propensão, não houve associação significativa entre o uso de hidroxicloroquina e o risco de intubação ou morte.

Também realizamos uma série de análises usando várias abordagens de propensão-escore.

Os resultados foram semelhantes em análises de sensibilidade múltipla.

A consistência dos resultados nessas análises é tranquilizadora.

Em nossa análise, ajustamos os prováveis ​​fatores de confusão, incluindo idade, raça e grupo étnico, índice de massa corporal, diabetes, doença renal subjacente, doença pulmonar crônica, hipertensão, sinais vitais basais, Pao2: Fio2 e marcadores inflamatórios da gravidade de doença.

Apesar desse amplo ajuste, ainda é possível que permaneça uma certa quantidade de confusão não medida.

Limitações adicionais de nosso estudo incluem dados ausentes para algumas variáveis ​​e potencial de imprecisões nos registros eletrônicos de saúde, como falta de documentação sobre tabagismo e doenças coexistentes para alguns pacientes.

No entanto, usamos métodos contemporâneos para lidar com dados ausentes e minimizar viés.

Finalmente, o design de centro único pode limitar a generalização desses resultados.

A orientação clínica em nosso centro médico foi atualizada para remover a sugestão de que pacientes com Covid-19 sejam tratados com hidroxicloroquina.

Em nossa análise envolvendo uma grande amostra de pacientes consecutivos que foram hospitalizados com Covid-19, o uso de hidroxicloroquina não foi associado a um risco significativamente maior ou menor de intubação ou morte (taxa de risco de 1,04; IC95%, 0,82 a 1,32).

Os resultados do estudo não devem ser tomados para descartar benefício ou dano do tratamento com hidroxicloroquina, dado o desenho observacional e o intervalo de confiança de 95%, mas os resultados não suportam o uso de hidroxicloroquina no momento, fora dos ensaios clínicos randomizados que testam sua eficácia.

Dra. Isis Toledo

Médica Endocrinologista & Metabologista
Título de Especialista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia
CRMSC 22334 RQE 17867
CRMDF 19561 RQE 17538
CRMSP 181331 RQE 82739

Comments (2)

  • Elizabete Giusti Consoni Reply

    Muito importante essas informações,
    Mas, não sabemos o que realmente seria o melhor tratamento!

    maio 12, 2020 at 10:11 pm
    • admisis Reply

      Como se trata de um doença nova, os tratamentos carecem de estudos clínicos.

      O objetivo dos estudos clínicos é determinar se um tratamento funciona e é seguro.

      Mas estamos evoluindo nas pesquisas com estudos de qualidade.

      Att,
      Dra. Isis Toledo
      Médica Endocrinologista & Metabologista
      Título de Especialista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia

      maio 13, 2020 at 6:37 pm

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